Molekulýar biologiýa tehnologiýasynyň yzygiderli ösmegi bilen gen mutasiýa bilen kemçilikleriň we keselleriň arasyndaky baglanyşyk has çuňňur düşünişdi.Nuklein kislotalary keselleri anyklamakda we bejermekde ulanmak üçin uly mümkinçilikleri sebäpli köpleriň ünsüni özüne çekdi.Nuklein kislotasy dermanlary keseli bejermek funksiýalary bilen emeli sintez edilen DNK ýa-da RNK böleklerine degişlidir.Şeýle dermanlar kesel döredýän maksatly genlere ýa-da kesel döredýän maksatly mRNA-lara gönüden-göni täsir edip biler we gen derejesinde keselleri bejermekde rol oýnap biler.Adaty ownuk molekulaly dermanlar we antikor dermanlary bilen deňeşdirilende, nuklein kislotasy dermanlary kökden kesel döredýän genleriň görkezilmegini kadalaşdyryp biler we “alamatlary bejermek we düýp sebäbini bejermek” aýratynlyklaryna eýe bolup biler.Nuklein kislotasynyň dermanlary ýokary netijelilik, pes zäherlilik we ýokary aýratynlyk ýaly aç-açan artykmaçlyklara eýedir.Ilkinji nuklein kislotasy fomivirsen natriý 1998-nji ýylda işe girizileli bäri köp sanly nuklein kislotasy dermanlary kliniki bejergisi üçin tassyklandy.
Häzirki wagtda dünýäde bazara çykarylýan nuklein kislotasynyň dermanlary esasan antisense nuklein kislotasyny (ASO), ownuk päsgel berýän RNK (siRNA) we nuklein kislotasynyň aptamerlerini öz içine alýar.Nuklein kislotasy aptamerlerinden başga (30 nukleotidden ýokary bolup biler), nuklein kislotasynyň dermanlary adatça 12-30 sany nukleotidden ybarat oligonukleotidler, oligonukleotid dermanlary diýlip hem atlandyrylýar.Mundan başga-da, miRNA-lar, ribozimler we deoksiribozimler dürli keselleri bejermekde uly ösüş ähmiýetini görkezdiler.Nuklein kislotasy dermanlary häzirki wagtda biomedisinany öwrenmekde we ösdürmekde iň geljegi uly ugurlaryň birine öwrüldi.
Makullanan nuklein kislotasy dermanlarynyň mysallary
Antisense nuklein kislotasy
Antisense tehnologiýasy, Watson-Krik bazasynyň üstüni doldurmak prinsipine esaslanýan, maksatly genleriň aňladylyşyny ýörite düzgünleşdirmek üçin organizm tarapyndan emeli sintez edilen ýa-da sintez edilen DNK ýa-da RNK böleklerini ulanyp, neşe serişdelerini ösdürmegiň täze tehnologiýasydyr.Antisense nuklein kislotasy maksatly RNK-nyň üstüni ýetirýän esasy yzygiderlilige eýedir we oňa aýratyn bagly bolup biler.Antisense nuklein kislotalary adatça antisense DNK, antisense RNK we ribozimleri öz içine alýar.Şolaryň arasynda ýokary durnuklylygyň we antisense DNK-nyň arzan bahasy sebäpli antisense DNK häzirki gözlegde we antisense nuklein kislotasy dermanlaryny ulanmakda agdyklyk edýär.
Fomivirsen natriý (söwda ady Witravene) Ionis Nowartis tarapyndan işlenip düzüldi.1998-nji ýylyň awgust aýynda FDA immuniteti ýokaşan hassalarda (esasanam AIDS keselinde) sitomegalowirus retinitini bejermek üçin tassyklandy we bazara çykarylan ilkinji nuklein kislotasy derman boldy.Fomivirsen, belli bir mRNA (IE2) bilen baglanyşyp, CMV-iň bölekleýin belok görnüşini saklaýar, şeýlelik bilen bejeriş täsirlerine ýetmek üçin wirus genleriniň görkezilmegini kadalaşdyrýar.Şeýle-de bolsa, hassalaryň sanyny ep-esli azaldýan ýokary öndürijilikli wirusa garşy bejerginiň ýüze çykmagy sebäpli 2002-nji we 2006-njy ýyllarda Nowartis degişlilikde Europeewropada we ABŞ-da Fomivirsen dermanlarynyň bazara ygtyýarnamasyny ýatyrdy we önüm bazardan çykaryldy.
Mipomersen natriý (söwda ady Kynamro), Fransiýanyň Genzyme kompaniýasy tarapyndan işlenip düzülen ASO derman.2013-nji ýylyň ýanwar aýynda FDA gomozigoz maşgala giperkolesterolemiýasyny bejermek üçin tassyklady.Mipomersen, ApoB-100mRNA bilen baglanyşyk arkaly ApoB-100 belogynyň (apolipoprotein) aňladylyşyny saklaýar, şeýlelik bilen adam pes dykyzlykly lipoprotein holesterini, pes dykyzlykly lipoproteini we beýleki görkezijileri ep-esli azaldar, ýöne bagryň zäherlenmesi ýaly zyýanly täsirler sebäpli 2012-nji ýylyň 13-nji dekabrynda EMA satuw ygtyýarnamasy üçin arzany hem ret etdi.
2016-njy ýylyň sentýabr aýynda Darene muskul distrofiýasyny (DMD) bejermek üçin Sarepta tarapyndan işlenip düzülen Eteplirsen (söwda ady Exon 51) FDA tarapyndan tassyklandy.DMD hassalary, adatça DMD genindäki mutasiýa sebäpli funksional anti-atrofiki belogy beýan edip bilmeýärler.Eteplirsen belogyň öňünden iberilen RNK-dan (Pre-mRNA) 51-ni ekson bilen baglanyşdyrýar, ekson 51-i aýyrýar we käbir aşaky genleri dikeldýär, terapewtiki täsire ýetmek üçin distrofiniň bir bölegini almak üçin adaty aňlatma, transkripsiýa we terjime.
Nusinersen, oňurga muskul atrofiýasyny bejermek üçin Spinraza tarapyndan işlenip düzülen we 2016-njy ýylyň 23-nji dekabrynda FDA tarapyndan tassyklanan ASO derman serişdesidir. 2018-nji ýylda uly ýaşly nesil transtretin amiloidozyny bejermek üçin Tegsedi tarapyndan işlenip düzülen Inotesen FDA tarapyndan tassyklandy.2019-njy ýylda Duchenne muskul distrofiýasyny bejermek üçin Sarepta tarapyndan işlenip düzülen Golodirsen FDA tarapyndan tassyklandy.Eteplirsen ýaly hereket mehanizmi bar we hereket edýän ýeri 53-nji eksona öwrülýär. Şol ýylda Ionisand Akcea bilen maşgala giperhilomikronemiýasyny bejermek üçin bilelikde döredilen Volanesorsen Europeanewropa Medisina Guramasy (EMA) tarapyndan tassyklandy.Wolanesorsen, apolipoprotein C-production önümçiligini saklamak bilen trigliserid alyş-çalşyny kadalaşdyrýar, ýöne trombositleriň derejesini peseltmegiň hem ters täsirini ýetirýär.
Defibrotid, Jaz tarapyndan işlenip düzülen plazmin häsiýetleri bolan oligonukleotid garyndysydyr.Onda 90% DNK bir hatar DNK we 10% DNK iki hatar DNK bar.2013-nji ýylda EMA tarapyndan tassyklandy we soňra agyr bagyr damarlaryny bejermek üçin FDA tarapyndan tassyklandy.Aýratyn kesel.Defibrotid plazminiň işjeňligini artdyryp, plazminogen işjeňleşdirijisini artdyryp, trombomoduliniň kadalaşdyrylmagyna kömek edip biler we terapewtiki täsirlere ýetmek üçin fon Willebrand faktorynyň we plazminogen işjeňleşdiriji ingibitorlarynyň täsirini azaldyp biler.
siRNA
siRNA, belli bir uzynlygy we yzygiderliligi bolan RNK-nyň kiçijik bölegi, maksatly RNK-ny kesmek arkaly öndürilýär.Bu siRNA-lar maksatly mRNA-nyň zaýalanmagyna sebäp bolup biler we gen dymdyrmak täsirlerine ýetip biler.Himiki ownuk molekulaly dermanlar bilen deňeşdirilende, siRNA dermanlarynyň gen dymdyrmak täsiri ýokary aýratynlyga we netijelilige eýe.
2018-nji ýylyň 11-nji awgustynda ilkinji siRNA neşe patisiran (söwda ady Onpattro) FDA tarapyndan tassyklandy we resmi taýdan işe girizildi.Bu, RNK päsgelçilik tehnologiýasynyň ösüş taryhynda iň möhüm tapgyrlaryň biridir.Patisiran, Sanofiniň golçur kärhanasy Alnylam we Genzyme tarapyndan bilelikde işlenip düzüldi.Miras tiroksin-araçylyk amiloidozyny bejermek üçin siRNA derman.2019-njy ýylda givosiran (söwda ady Givlaari) FDA tarapyndan ulularda ýiti bagyr porfiriýasyny bejermek üçin ikinji siRNA derman hökmünde tassyklandy.2020-nji ýylda Alnylam çagalary we ululary bejermek üçin I görnüşli esasy derman öndürdi.Oxokary oksaluriýaly Lumasiran FDA tarapyndan tassyklandy.2020-nji ýylyň dekabrynda uly ýaşly giperkolesterolemiýany ýa-da garyşyk dislipidemiýany bejermek üçin Nowartis we Alnylam tarapyndan bilelikde döredilen Inclisiran, EMA tarapyndan tassyklandy.
Aptamer
Nuklein kislotasynyň aptamerleri ownuk organiki molekulalar, DNK, RNK, polipeptidler ýa-da ýokary ýakynlygy we aýratynlygy bolan beloklar ýaly dürli maksatly molekulalar bilen baglanyşyp bilýän oligonukleotidlerdir.Antikorlar bilen deňeşdirilende, nuklein kislotasynyň aptamerleri ýönekeý sinteziň, arzan bahanyň we nyşanyň giň gerimine eýe bolup, keseli anyklamakda, bejermekde we öňüni almakda neşe serişdelerini ulanmak üçin has giň mümkinçiliklere eýe.
Pegaptanib, Waleant tarapyndan çygly ýaş bilen baglanyşykly makula degenerasiýasyny bejermek üçin döredilen ilkinji nuklein kislotasy aptamer dermanydyr we 2004-nji ýylda FDA tarapyndan tassyklandy. Soňra EMA we PMDA tarapyndan 2006-njy ýylyň ýanwar we 2008-nji ýylyň iýul aýynda tassyklandy we bazara çykdy.Pegaptanib, terapewtiki täsirleri gazanmak üçin giňişlik gurluşy we damar endotel ösüş faktorynyň birleşmegi arkaly angiogeneziň öňüni alýar.Şondan bäri şuňa meňzeş neşe serişdeleri “Lucentis” -iň bäsdeşligi bilen ýüzbe-ýüz boldy we bazardaky paýy gaty azaldy.
Nuklein kislotasy dermanlary ajaýyp bejeriş täsiri we gysga ösüş sikli sebäpli kliniki derman we täze derman bazaryndaky gyzgyn nokada öwrüldi.Täze dörän neşe hökmünde, mümkinçilikler bilen ýüzbe-ýüz bolanda kynçylyklar bilen ýüzbe-ýüz bolýar.Ekzogen aýratynlyklary sebäpli, nuklein kislotalarynyň aýratynlygy, durnuklylygy we täsirli gowşurylyşy, oligonukleotidleriň ýokary täsirli nuklein kislotasy dermanlaryna öwrülip biljekdigini kesgitlemek üçin esasy ölçeg boldy.Maksatsyz täsirler hemişe ünsden düşürip bolmaýan nuklein kislotasy dermanlarynyň esasy nokady bolup durýar.Şeýle-de bolsa, nuklein kislotasy dermanlary kökden kesel döredýän genleriň ýüze çykmagyna täsir edip biler we “düýp sebäbini bejermek we alamatlary bejermek” aýratynlyklaryna eýe bolan ýeke-täk derejedäki yzygiderliligi gazanyp biler.Gitdigiçe keselleriň üýtgeýşini göz öňünde tutup, diňe genetiki bejergiler hemişelik netijelere ýetip biler.Baglanyşykly tehnologiýalaryň yzygiderli kämilleşmegi, kämilligi we ösüşi bilen, antisense nuklein kislotalary, siRNA we nuklein kislotasynyň aptamerleri bilen görkezilen nuklein kislotasy dermanlary hökman keseli bejermekde we derman senagatynda täze tolkun döreder.
Rsalgylanmalar:
[1] Liu Şaojin, Feng Sýujiao, Wan Junşu, Sýao Çengçýan, Çeng Pingşeng.Countryurdumdaky nuklein kislotasynyň dermanlarynyň bazar derňewi we garşy çäreler [J].Hytaýyň biologiýa in Engineeringenerligi Journalurnaly, 2021, 41 (07): 99-109.
[2] Çen Wenfei, Wu Fuhua, Çan irirong, Gün Ksun.Bazarda satylýan nuklein kislotasy dermanlarynyň farmakologiýasynda gözleg.Hytaýyň farmasewtika Journalurnaly, 2020, 51 (12): 1487-1496.
[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Bazarda satylýan nuklein kislotasy dermanlarynyň netijeliligini we gözleg işleriniň derňewi [J].Hytaýyň täze neşeler Journalurnaly, 2019, 28 (18): 2217-2224.
Authorazyjy barada: Hytaýyň lukmançylyk gözleg we ösüş işgäri Şa Luo häzirki wagtda iri içerki neşe gözleg we ösüş kompaniýasynda işleýär we täze hytaý dermanlarynyň gözlegine we işlenip düzülmegine ygrarly.
Degişli önümler:
Iş wagty: Noýabr-19-2021
