Waksina we saglyk konferensiýasynda hünärmenler "adamlara çäksiz pikirlenmegi üpjün edýän mRNA sanjymlaryna üns bermelidirler".MRNA sanjymy näme?Nädip tapyldy we ulanylyş gymmaty nämeden ybarat?Bütin dünýäde gazaply COVID-19 garşy durup bilermi?Myurdum mRNA sanjymyny üstünlikli ösdürdimi?Bu gün, mRNA sanjymlarynyň geçmişi we häzirki ýagdaýy barada öwreneliň.

01
MRNA sanjymlarynda mRNA näme?

mRNA (Messenger RNA), ýagny habarçy RNK, bir hatar DNK görnüşinden şablon hökmünde transkripsiýa edilip, belok sintezine ýol görkezip biljek genetiki maglumatlary alyp barýan bir hatar RNK görnüşidir.Layman sözlerine görä, mRNA ýadroda iki hatar DNK-nyň genetiki maglumatlaryny köpeldýär we sitoplazmada belok öndürmek üçin ýadrosyny galdyrýar.Sitoplazmada ribosomlar mRNA boýunça hereket edýärler, esasy yzygiderliligini okaýarlar we degişli aminokislotalara terjime edýärler we netijede belok emele getirýärler (1-nji surat).

Surat 1 mRNA iş prosesi

02
MRNA sanjymy näme we ony özboluşly edýän näme?

mRNA sanjymlary bedene mRNA kodlaýyş keseline garşy antigenleri girizýär we antigenleri döretmek üçin öýjügiň belok sintez mehanizmini ulanýar we şeýlelik bilen immunitetiň täsirini döredýär.Adatça, belli bir antigenleriň mRNA yzygiderliligi dürli kesellere görä gurlup, gaplanan we täze lipid nanokarýer bölejikleri bilen öýjüklere daşalyp bilner, soňra bolsa adam yzygiderliliginiň mRNA yzygiderliligi immun yzygiderliligini döretmek üçin awtoimmun ulgamy tarapyndan tanalýan kesel antigen beloklaryny öndürmek üçin mRNA yzygiderliligini terjime etmek üçin ulanylýar (2-nji surat).

Surat 2. mRNA sanjymynyň wivo täsiri

Şeýlelik bilen, mRNA sanjymynyň bu görnüşi adaty sanjymlar bilen deňeşdirilende näme üýtgeşik?mRNA sanjymlary üçünji nesil üçin iň öňdebaryjy sanjymlardyr we olaryň durnuklylygyny ýokarlandyrmak, immunogenligini kadalaşdyrmak we täze gowşuryş tehnologiýalaryny ösdürmek üçin has köp gözleg gerek.

Adaty sanjymlaryň birinji nesli, esasan, hereketsiz sanjymlary we iň giňden ulanylýan diri ýapyk sanjymlary öz içine alýar.Işlemedik sanjymlar ilki bilen wiruslary ýa-da bakteriýalary ösdürip ýetişdirýär, soň bolsa ýylylyk ýa-da himiki maddalar bilen işlemeýär (adatça formalin);janly waksinalar dürli bejergilerden soň zäherlenmesini üýtgedýän we gowşadýan patogenlere degişlidir.emma henizem immunogenligini saklaýar.Bedene sanjym etmek keseliň döremegine sebäp bolmaz, ýöne patogen bedende ösüp we köpelip, bedeniň immunitetini ýokarlandyryp biler we uzak möhletli ýa-da ömürlik gorag almakda rol oýnap biler.

Täze sanjymlaryň ikinji nesli subunit sanjymlaryny we rekombinant belok sanjymlaryny öz içine alýar.Subunit sanjymy, patogen bakteriýalaryň esasy gorag immunogen komponentlerinden, ýagny himiki dargamak ýa-da gözegçilik edilýän proteoliz arkaly bakteriýalaryň we wiruslaryň ýörite belok gurluşy çykarylýar we barlanýar.Immunologiki taýdan işjeň böleklerden ýasalan sanjymlar;rekombinant belok sanjymlary dürli öýjük aňlatma ulgamlarynda öndürilen antigen rekombinant beloklarydyr.

Öňdebaryjy sanjymlaryň üçünji nesli DNK sanjymlaryny we mRNA sanjymlaryny öz içine alýar.Belli bir antigen belogyny kodlaýan wirus gen böleklerini (DNK ýa-da RNK) haýwan somatik öýjüklerine (adam bedenine sanjym sanjymy) gönüden-göni girizmek we öýjügiň belok sintez ulgamy arkaly antigen belogyny öndürmek, öý eýesini keseliň öňüni almak we bejermek maksadyna ýetmek üçin antigen belogynyň immunitetini döretmäge itergi bermekdir.Ikisiniň arasyndaky tapawut, DNK ilki mRNA-a, soň bolsa belok sintez edilýär, mRNA bolsa göni sintez edilýär.

03
MRNA sanjymynyň açyş taryhy we ulanylyş gymmaty

MRNA sanjymlary barada aýdylanda, mRNA sanjymlarynyň döremegi üçin berk ylmy gözleg binýadyny döreden görnükli zenan alym Kati Karikony ýatlamaly.Ol okaýarka mRNA bilen gyzyklandy.40 ýyldan gowrak ylmy gözleg karýerasynda ençeme gezek kynçylyklara sezewar boldy, ylmy gözleg fondlaryna ýüz tutmady we durnukly ylmy gözleg ýagdaýy ýokdy, ýöne mydama mRNA gözleginde tutanýerli boldy.

Kati Karito

MRNA sanjymlarynyň döremeginde üç möhüm düwün bar.

Birinji ädimde, öýjük medeniýeti arkaly islenýän mRNA molekulasyny öndürmegi başardy, ýöne bedende mRNA funksiýasyny döretmekde bir kynçylyk bilen ýüzbe-ýüz boldy: mRNA syçanjyga sanjym edilenden soň, syçanjygyň immun ulgamy ýuwutar.Soň bolsa Weissman bilen tanyşdy.MRNA-nyň immunitetden gaçmagy üçin tRNA-da pseudouridin atly bir molekulany ulandylar.] [2].
Ikinji ädimde, takmynan 2000-nji ýylda professor Pieter Kullis geni dymdyrmak üçin programmalar üçin siRNA-ny wivo bilen üpjün etmek üçin lipid nanotehnologiýa LNP-lerini öwrendi [3] [4].Weissman guramasy Kariko we başg.LNP-iň “vivo” -de mRNA göterijisi bolup, mRNA kodlaýyş bejeriş beloklaryny ibermek üçin gymmatly gural bolup biljekdigini we soňra Zika wirusynyň, AIW we çişleriň öňüni almakda tassyklanandygyny anyklady [5]] [6] [7] [8].

Üçünji ädimde, 2010 we 2013-nji ýyllarda Moderna we BioNTech mundan beýläk ösüş üçin Pensilwaniýa uniwersitetinden mRNA sintezi bilen baglanyşykly patent ygtyýarnamalaryny yzygiderli aldylar.Katalin, mRNA sanjymlaryny has-da ösdürmek üçin 2013-nji ýylda BioNTech-iň uly wise-prezidenti boldy.

Häzirki wagtda mRNA sanjymlary ýokanç kesellerde, çişlerde we demgysmalarda ulanylyp bilner.COVID-19 bütin dünýäde möwç alýan ýagdaýynda mRNA sanjymlary awangard roluny oýnap biler.

04
COVID-19-da mRNA sanjymynyň ulanylyş perspektiwasy

COVID-19 global epidemiýasy bilen ýurtlar epidemiýanyň öňüni almak üçin sanjym döretmek üçin köp işleýärler.Waksinanyň täze görnüşi hökmünde mRNA sanjymy täze täç epidemiýasynyň döremeginde esasy rol oýnady.Köp sanly joururnallar SARS-CoV-2 täze koronawirusda mRNA-nyň roluny habar berdiler (3-nji surat).

3-nji surat Täze koronawirusyň öňüni almak üçin mRNA sanjymlary barada hasabat (NCBI-den)

Ilki bilen, alymlaryň köpüsi mRNA sanjymynyň (SARS-CoV-2 mRNA) syçanlardaky täze koronawirusa garşy gözlegleri habar berdiler.Mysal üçin: lipid nanopartikul-encapsulirlenen-nukleozid üýtgedilen mRNA (mRNA-LNP) sanjymy, bir dozaly sanjym 1 görnüşli CD4 + T we CD8 + T öýjük seslenmelerini, uzak ömürli plazma we ýat B öýjük seslenmelerini, berk we Durnukly zyýansyzlandyryjy antikor seslenmesini döredýär.Bu, mRNA-LNP sanjymynyň COVID-19 [9] [10] garşy geljegi uly kandidatdygyny görkezýär.

Ikinjiden, käbir alymlar SARS-CoV-2 mRNA we adaty sanjymlaryň täsirini deňeşdirdiler.Rekombinant belok sanjymlary bilen deňeşdirilende: mRNA sanjymlary germinal merkeziň täsirinde, Tfh işjeňleşdirilmeginde, antikor önümçiligini zyýansyzlandyrýan, belli bir ýat B öýjüklerinde we uzak ömürli plazma öýjüklerinde belok sanjymlaryndan has ýokarydyr [11].

Soňra, SARS-CoV-2 mRNA sanjym kandidatlary kliniki synaglara girenlerinde sanjymlary goramagyň gysga möhleti barada aladalar ýüze çykdy.Alymlar mRNA-RBD atly nukleozid üýtgedilen mRNA sanjymynyň lipid bilen örtülen görnüşini döretdiler.Bir sanjym güýçli zyýansyzlandyryjy antikorlary we öýjükli seslenmeleri döredip biler we 2019-nCoV ýokaşan model syçanlary doly gorap biler, ýokary derejeli zyýansyzlandyryjy antikorlary azyndan 6,5 aý saklar.Bu maglumatlar mRNA-RBD-iň bir dozasynyň SARS-CoV-2 kynçylygyndan uzak möhletleýin goragy üpjün edýändigini görkezýär [12].
Şeýle hem, BNT162b sanjymy ýaly COVID-19 garşy täze howpsuz we täsirli sanjymlary taýýarlamak üçin işleýän alymlar bar.SARS-CoV-2-den goralýan makalar, aşaky dem alyş ýollaryny wirusly RNK-dan gorady, ýokary güýçli antikorlary öndürdi we keseliň ýokarlanmagynyň alamatlaryny görkezmedi.Häzirki wagtda iki kandidat I tapgyr synaglarynda baha berilýär we II / III global synaglarda baha beriş işleri hem dowam edýär we anketa ýakyn wagtda [13].

05
MRNA sanjymynyň dünýädäki ýagdaýy

Häzirki wagtda “BioNTech”, “Moderna” we “CureVac” dünýäde mRNA bejergisiniň öňdebaryjy üç lideri hökmünde tanalýar.Şolaryň arasynda BioNTech we Moderna täze täç sanjymyny öwrenmekde we işläp düzmekde öňdäki hatarda durýar.Moderna esasy ünsi mRNA bilen baglanyşykly dermanlary we sanjymlary öwrenmäge we ösdürmäge gönükdirdi.COVID-19 faza III synag waksina mRNA-1273 kompaniýanyň iň çalt ösýän taslamasydyr.BioNTech, dünýäde öňdebaryjy mRNA neşe we sanjym gözleg we ösüş kompaniýasy bolup, jemi 19 mRNA derman / sanjym bar, olaryň 7-si kliniki tapgyra gadam basdy.CureVac esasy ünsi mRNA dermanlaryny / sanjymlaryny öwrenmäge we ösdürmäge gönükdirýär we dünýäde çişlere, ýokanç kesellere we seýrek kesellere ünsi jemläp, GMP-e laýyk gelýän RNK önümçilik liniýasyny döreden ilkinji kompaniýa.

Degişli önümler:RNase inhibitory
Açar sözler: miRNA sanjymy, RNK izolýasiýasy, RNK çykarmak, RNase inhibitory

Salgylar: 1.K Karikó, Bakşteýn M, Ni H we ş.m.Tölegli reseptorlar tarapyndan RNK-nyň ykrar edilmeginiň öňüni almak: Nukleozidiň üýtgemeginiň täsiri we RNK-nyň ewolýusiýa gelip çykyşy [J].Immunitet, 2005, 23 (2): 165-175.
2. K Karikó, Muramatsu H, Uels FA we ş.m.Pseudouridiniň mRNA-a goşulmagy Terjime ukybynyň we biologiki durnuklylygynyň ýokarlanmagy bilen ýokary däl immunogen wektor berýär [J].Molekulýar terapiýa, 2008.3.Çonn A, Cullis PR.Liposoma tehnologiýalarynda soňky gazananlar we ulgamlaýyn gen gowşurmak üçin ulanylyşy [J].Neşe serişdelerini gowşurmagyň ösen synlary, 1998, 30 (1-3): 73.4.Kulkarni JA, Witzigmann D, Chen S we ş.m.SiRNA terapewtikasynyň kliniki terjimesi üçin Lipid Nanoparticle tehnologiýasy [J].Himiki gözlegleriň hasaplary, 2019, 52 (9) .5.Kariko, Katalin, Madden we ş.m.Dürli ugurlar boýunça syçanlara lipid nanopartikullarynda gowşurylan nukleozid üýtgedilen mRNA-nyň aňlatma kinetikasy [J].Gözegçilik astyndaky neşir jemgyýetiniň resmi Journalurnaly, 2015.6.Zika wirusyny pes dozaly nukleozid üýtgedilen mRNA sanjymy bilen goramak [J].Tebigat, 2017, 543 (7644): 248-251.7.Pardi N, Secreto AJ, Shan X we ş.m.Antikorlary giňden zyýansyzlandyrýan nukleozid bilen üýtgedilen mRNA kodlamagyň administrasiýasy, adamlaşdyrylan syçanlary AIW-1 kynçylyklaryndan goraýar [J].Tebigat aragatnaşyklary, 2017, 8: 14630.8.Stadler CR, B? Hr-Mahmud H, Çelik L we ş.m.Syçanlardaky uly çişleri mRNA kodlanan bispecific antikorlary bilen ýok etmek [J].Tebigat lukmançylygy, 2017.9.NN Zhangang, Li XF, Deng YQ we ş.m.COVID-19 [J] garşy termostable mRNA sanjymy.Öýjük, 2020.10.D Lakzó, Hogan MJ, Toulmin SA we ş.m.Nukleosid bilen üýtgedilen mRNA sanjymlary bilen ýekeje immunizasiýa, Syçanlarda SARS-CoV-2 garşy güýçli öýjükli we gülkünç immun jogaplary döredýär - ScienceDirect [J].2020.11.Lederer K, Castao D, Atria DG we ş.m.SARS-CoV-2 mRNA sanjymlar Antigenlere garşy neýtrallaşdyrma bilen baglanyşykly güýçli antigenlere mahsus germinal merkeziniň jogaplaryny ösdürýär [J].Immunitet, 2020, 53 (6): 1281-1295.e5.12.Huang Q, Ji K, Týan S we ş.m.Bir dozaly mRNA sanjymy, SARS-CoV-2 [J] -den HACE2 transgen syçanlary uzak möhletleýin goramagy üpjün edýär.Tebigat aragatnaşyklary.13.Vogel AB, Kanewskiý I, Ye C we ş.m.Immunogen BNT162b sanjymlary rezus makalary SARS-CoV-2 [J] -den goraýar.Tebigat, 2021: 1-10.