COVID üçin Pfizer-iň mRNA sanjymy ribonuklein kislotasyny (RNK) bejeriş maksady hökmünde ulanmak höwesini güýçlendirdi.Şeýle-de bolsa, ownuk molekulalar bilen RNK-ny nyşana almak gaty kyn.

RNK-da diňe dört gurluş bloky bar: adenin (A), sitosin (C), guan (G) we DNK-da tapylan timiniň (T) ornuny tutýan urasil (U).Bu, neşe serişdelerini saýlamagy ýeňip bolmajak päsgelçilik edýär.Munuň tersine, beloklary düzýän 22 tebigy aminokislotalar bar, bu bolsa belogy nyşana alýan dermanlaryň köpüsiniň deňeşdirilende has gowy saýlanmagynyň sebäbini düşündirýär.

RNK-nyň gurluşy we işi

Beloklar ýaly, RNK molekulalary aşakdaky suratda görkezilişi ýaly ikinji we üçünji gurluşlara eýe.Bir zynjyrly makromolekulalar bolsa-da, olaryň ikinji gurluşy esasy jübütleşmeleriň ulalmagyna, aýlawlara we heleýlere sebäp bolanda emele gelýär.Soň bolsa, üç ölçegli bukulma, durnuklylygy we işlemegi üçin zerur bolan RNK-nyň üçünji gurluşyna eltýär.

Surat 1. RNK-nyň gurluşy

RNK-nyň üç görnüşi bar:

• Messenger RNA (mRNA)genetiki maglumatlary DNK-dan ýazýar we esasy yzygiderlilik hökmünde ribosoma geçirilýär;l
• Ribosomal RNK (rRNA)sitoplazma eksport edilýän we mRNA-daky maglumatlary beloklara terjime etmäge kömek edýän ribosomalar diýilýän belok sintezleýji organellleriň bir bölegi;
• RNK geçirmek (tRNA)mRNA bilen belogy emele getirýän aminokislotalar zynjyrynyň arasyndaky baglanyşykdyr.

Terapewtiki maksat hökmünde RNK-ny nyşana almak gaty özüne çekiji.Genomymyzyň diňe 1,5% -iniň ahyrky netijede beloga, 70% -90% RNK-e terjime edilendigi anyklandy.RNK molekulalary ähli janly-jandarlar üçin iň möhümdir.Frensis Krikiň “merkezi dogmasy” görä, RNK-nyň iň möhüm roly DNK-dan genetiki maglumatlary beloklara terjime etmekdir.Mundan başga-da, RNK molekulalarynyň beýleki funksiýalary hem bar:

• Belok sintezinde adapter molekulalary hökmünde çykyş etmek;l
• DNK bilen ribosomanyň arasynda habarçy bolup hyzmat etmek;l
• Livinghli janly öýjüklerde genetiki maglumatlary göterijiler;l
• Täze beloklary sintez etmek üçin zerur bolan aminokislotalaryň ribosomal saýlanmagyny öňe sürmekin vivo.

Antibiotikler

1940-njy ýyllarda ýüze çykarylandygyna garamazdan, köp antibiotikleriň hereket mehanizmi 1980-nji ýyllaryň ahyryna çenli düşündirilmedi.Antibiotikleriň ep-esli böleginiň degişli beloklaryň döremeginiň öňüni almak we bakteriýalary öldürmek üçin bakterial ribosomalary baglamak arkaly hereket edýändigi anyklandy.

Mysal üçin, aminoglikozid antibiotikleri 30S ribosoma subunitiniň bir bölegi bolan 16S rRNA-nyň A saýty bilen baglanyşýar we bakteriýalaryň ösmegine päsgel bermek üçin belok sintezine päsgel berip, ahyrky netijede öýjük ölümine sebäp bolýar.A-sahypa, tRNA kabul ediji saýty diýlip hem bilinýän aminokil saýtyna degişlidir.Amaly aminoglikozid dermanlarynyň arasynda jikme-jik täsirparomomisinwe A sahypasyE. coliRNK aşakda görkezilýär.

Surat 2. Paromomisin bilen A-sahypanyň arasyndaky täsirE. coliRNK

Gynansagam, aminoglikozid dermanlaryny öz içine alýan A-saýt inhibitorlarynyň köpüsinde nefrotoksiklik, doza bagly we belli bir yzyna dolanyp bolmaýan ototoksiklik ýaly howpsuzlyk meseleleri bar.Bu zäherlenmeler, RNK ownuk molekulalaryny tanamak üçin aminoglikozid dermanlarynda seçimliligiň ýoklugynyň netijesidir.

Aşakdaky suratda görkezilişi ýaly: (a) bakteriýalaryň gurluşy, (b) adam öýjük membranasy we (c) adam mitokondrial A-saýty gaty meňzeýär, A-saýt inhibitorlary olaryň hemmesine bagly bolýar.

Surat 3. Saýlanmaýan A-saýt inhibitory

Tetrasiklin antibiotikleri hem RRNA-nyň A sahypasyny saklaýar.Mg bilen çylşyrymly 30S subunitinde dikligine (H34) tersine baglap, bakterial belok sintezini saýlap alýarlar.²⁺.

Beýleki tarapdan, makrolid antibiotikleri täze dörän peptidler (NPET) üçin bakterial ribosoma tuneliniň çykyş ýeriniň (E-saýty) golaýynda baglanyşýar we bölekleýin bloklaýar, şeýlelik bilen bakteriýa belogynyň sintezini saklaýar.Netijede, oksazolidinon ýaly antibiotiklerlinezolid(Zyvox), 23S rRNA nukleotidleri bilen gurşalan 50S ribosomal subunit bakteriýasynyň çuň bir bölegi bilen baglanyşýar.

Antisense oligonukleotidler (ASO)

Antisense dermanlary RNK-ny nyşana alýan himiki üýtgedilen nuklein kislotasy polimerleridir.MRNA nyşana almak üçin Watson-Crick bazasynyň jübütleşmegine bil baglaýarlar, netijede gen ümsümligi, steriki blokada ýa-da bölünişik üýtgeýär.ASO-lar öýjük ýadrosyndaky RNK-lar we sitoplazmada ýetişen mRNA-lar bilen täsirleşip bilerler.Olar eksonlary, içerki ýerleri we terjime edilmedik sebitleri (UTR) nyşana alyp bilerler.Şu güne çenli ondan gowrak ASO dermanlary FDA tarapyndan tassyklandy.

Surat 4. Antisense tehnologiýasy

RNK-ny nyşana alýan ownuk molekulalar

2015-nji ýylda Nowartis, U1-den öňki mRNA birleşmesini güýçlendirýän we SMA syçanlaryny halas edýän Branaplam atly SMN2 bölüji sazlaýjyny tapandyklaryny habar berdi.

Beýleki tarapdan, PTC / Roçäniň Risdiplam (Ewrysdi) SMA-ny bejermek üçin 2020-nji ýylda FDA tarapyndan tassyklandy.Branaplam ýaly, Risdiplam hem işleýän SMN beloklaryny öndürmek üçin degişli SMN2 genleriniň bölünişini kadalaşdyrmak arkaly işleýär.

RNK zaýalanýanlar

RBM, RNK bilen baglanyşdyryjy hereketlendiriji belogy aňladýar.Aslynda, indol sulfonamid molekulýar ýelimdir.RBM39-ny saýlap, CRL4-DCAF15 E3 ubiquitin ligase, RBM39 polýubikuinasiýa we belogyň zaýalanmagyna kömek edýär.Genetiki tükenmek ýa-da RBM39-nyň sulfonamid bilen aralaşmagy, genleriň giň bölünmegine sebäp bolýar, netijede öýjükleriň ölmegine sebäp bolýar.

RNK-PROTAC-lar, RNK bilen baglanyşykly beloklary (RBP) peseltmek üçin işlenip düzüldi.PROTAC, E3 ligase bagyny RNK we RBP bilen baglanyşdyrýan RNK bagyna birikdirmek üçin birleşdiriji ulanýar.RBP belli bir oligonukleotid yzygiderliligini baglanyşdyryp bilýän gurluş domenlerini öz içine alýandygy sebäpli, RNA-PROTAC gyzyklanma belogy (POI) üçin baglanyşyk hökmünde oligonukleotid yzygiderliligini ulanýar.Iň soňky netije, RBP-leriň zaýalanmagy.

Recentlyakynda, Scripps Okeanografiýa institutynyň professory Mäti Disneý RNK oýlap tapdyribonukleýse niýetlenen himerler (RiboTACs).RiboTAC, RNase L bagyny we RNK baglanyşygyny birleşdiriji bilen birleşdirýän heterofonksional molekuladyr.Endogen RNase L-ni belli bir RNK maksatlaryna toplap, öýjükli nuklein kislotasynyň bölüniş mehanizmini (RNase L) ulanyp, RNK-ny üstünlikli ýok edip biler.

Gözlegçiler kiçi molekulalar bilen RNK nyşanlarynyň özara täsiri barada has köp zat öwrenenlerinde, geljekde bu usuly ulanýan has köp derman peýda bolar.