Çeşme: Lukmançylyk mikro
COVID-19 wirusyndan soň, nuklein kislotasynyň dermanlarynyň ösmegine has köp ünsi çeken marketing üçin iki sany mRNA sanjymy çalt tassyklandy.Soňky ýyllarda blokbaster dermanlaryna öwrülmek mümkinçiligine eýe bolan birnäçe nuklein kislotasy dermanlary ýürek we metabolik keselleri, bagyr kesellerini we dürli seýrek keselleri öz içine alýan kliniki maglumatlary çap etdi.Nuklein kislotasynyň dermanlarynyň indiki ownuk molekula dermanlaryna we antikor dermanlaryna öwrülmegine garaşylýar.Üçünji uly neşe görnüşi.
Nuklein kislotasynyň derman kategoriýasy
Nuklein kislotasy köp nukleotidleriň polimerizasiýasy netijesinde emele gelen biologiki makromolekulýar birleşme bolup, durmuşyň iň esasy maddalarynyň biridir.Nuklein kislotasy dermanlary dürli funksiýalara eýe bolan dürli oligoribonukleotidler (RNK) ýa-da oligodeoksiribonukleotidler (DNK) bolup, kesel döredýän maksatly genlere gönüden-göni täsir edip biler ýa-da gen derejesinde keselleri bejermek üçin mRNA-lary nyşana alyp biler.
N DNK-dan RNK-a beloga sintez prosesi (Surat çeşmesi: bing)
Häzirki wagtda esasy nuklein kislotasynyň dermanlaryna antisense nuklein kislotasy (ASO), ownuk päsgel berýän RNK (siRNA), mikroRNA (miRNA), kiçi işjeňleşdiriji RNK (saRNA), habarçy RNA (mRNA), aptamer we ribozim degişlidir., Antikor nuklein kislotasynyň konýugirlenen dermanlary (ARC) we ş.m.
MRNA-dan başga-da, beýleki nuklein kislotasy dermanlarynyň gözlegleri we ösüşi soňky ýyllarda has köp ünsi çekdi.2018-nji ýylda dünýäde ilkinji siRNA derman (Patisiran) tassyklandy we LNP gowşuryş ulgamyny ulanan ilkinji nuklein kislotasy derman boldy.Soňky ýyllarda nuklein kislotasy dermanlarynyň bazar tizligi hem çaltlaşdy.Diňe 2018-2020-nji ýyllarda 4 siRNA derman bar, Üç ASO derman serişdesi tassyklandy (FDA we EMA).Mundan başga-da, Aptamer, miRNA we beýleki ugurlarda kliniki döwürde köp derman bar.
Nuklein kislotasynyň dermanlarynyň artykmaçlyklary we kynçylyklary
1980-nji ýyllardan başlap, maksatly täze dermanlary gözlemek we ösdürmek kem-kemden giňeldi we köp sanly täze derman tapyldy;Adaty ownuk molekulaly himiki dermanlar we antikor dermanlary ikisi hem beloklary nyşana almak bilen farmakologiki täsir edýär.Maksatly beloklar fermentler, reseptorlar, ion kanallary we ş.m. bolup biler.
Ownuk molekulaly dermanlaryň aňsat öndürilmegi, agyzdan kabul edilmegi, has gowy farmakokinetiki häsiýetleri we öýjük membranalaryndan aňsat geçmeginiň artykmaçlyklary bar bolsa-da, olaryň ösüşi nyşanyň neşe serişdelerine täsir edýär (we maksatly belogyň jübüsiniň gurluşy we ululygy barmy)., Çuňluk, polýarlyk we ş.m.);“Nature2018” -iň makalasyna görä, adam genomy bilen kodlanan, 000 20,000 belokdan diňe 3000-si derman bolup biler we diňe 700-sinde degişli dermanlar bar (esasan kiçi molekula himiki maddalarynda).
Nuklein kislotasynyň dermanlarynyň iň uly artykmaçlygy, dürli dermanlaryň diňe nuklein kislotasynyň esasy yzygiderliligini üýtgetmek arkaly ösdürilip bilinmegidir.Adaty belok derejesinde işleýän dermanlar bilen deňeşdirilende, onuň ösüş prosesi ýönekeý, täsirli we biologiki taýdan aýratyn;genom DNK derejesindäki bejergisi bilen deňeşdirilende, nuklein kislotasy dermanlarynyň gen integrasiýasy howpy ýok we bejergi wagtynda has çeýe.Bejergi zerur bolmadyk halatynda dermanlary saklap bolýar.
Nuklein kislotasynyň dermanlary ýokary aýratynlyk, ýokary netijelilik we uzak möhletli täsir ýaly aç-açan artykmaçlyklara eýedir.Şeýle-de bolsa, köp artykmaçlyklar we çalt ösüş bilen nuklein kislotasy dermanlary hem dürli kynçylyklar bilen ýüzbe-ýüz bolýar.
Biri nuklein kislotasynyň dermanlarynyň durnuklylygyny ýokarlandyrmak we immunogenligi peseltmek üçin RNK üýtgetmesi.
Ikinjisi, nuklein kislotasyny geçirmek prosesinde RNK-nyň durnuklylygyny üpjün etmek we maksatly öýjüklere / maksatly organlara ýetmek üçin nuklein kislotasy dermanlaryny ösdürmek;
Üçünjisi, neşe serişdelerini eltmek ulgamynyň kämilleşdirilmegi.Pes dozalarda şol bir täsire ýetmek üçin neşe serişdelerini iberiş ulgamyny nädip kämilleşdirmeli.
Nuklein kislotasynyň dermanlarynyň himiki üýtgemegi
Ekzogen nuklein kislotasy dermanlary bedene rol oýnamak üçin köp päsgelçilikleri ýeňip geçmeli.Bu päsgelçilikler nuklein kislotasynyň dermanlaryny ösdürmekde kynçylyk döretdi.Şeýle-de bolsa, täze tehnologiýalaryň ösmegi bilen käbir meseleler himiki üýtgemeler arkaly eýýäm çözüldi.Getirmek ulgamynyň tehnologiýasyndaky üstünlik, nuklein kislotasynyň dermanlarynyň ösmeginde möhüm rol oýnady.
Himiki üýtgetme, RNK dermanlarynyň endogen endonukleazlar we ekzonukleazlar bilen zaýalanmagyna garşy durmak ukybyny ýokarlandyryp biler we dermanlaryň netijeliligini ep-esli ýokarlandyryp biler.SiRNA dermanlary üçin himiki üýtgetme, maksatly RNAi işjeňligini azaltmak we gowşuryş mümkinçiliklerini ýokarlandyrmak üçin fiziki we himiki aýratynlyklaryny üýtgetmek üçin antisense zolaklarynyň saýlanyşyny ýokarlandyryp biler.
1. Şekeriň himiki üýtgemegi
Nuklein kislotasynyň neşe serişdeleriniň ösüşiniň başlangyç döwründe köp sanly nuklein kislotasy birleşmeleri vitroda gowy biologiki işjeňligi görkezýärdi, ýöne wivo işjeňligi ep-esli azaldy ýa-da düýbünden ýitdi.Esasy sebäbi, kodlanmadyk nuklein kislotalary fermentler ýa-da bedendäki beýleki endogen maddalar bilen aňsatlyk bilen döwülýär.Şekeriň himiki üýtgemegi, esasan, 2 orunlyk gidroksiliň (2'OH) şekeriň metoksi (2'OMe), ftor (F) ýa-da (2'MOE) üýtgedilmegini öz içine alýar.Bu üýtgetmeler işjeňligi we saýlamany üstünlikli ýokarlandyryp, maksatlaýyn täsirleri azaldyp we zyýanly täsirleri azaldyp biler.
Sugar Şekeriň himiki üýtgemegi (surat çeşmesi: salgylanma 4)
2. Fosfor kislotasynyň skeletiniň üýtgemegi
Fosfat oňurgasynyň iň köp ulanylýan himiki üýtgemegi fosforotioatdyr, ýagny nukleotidiň fosfat oňurgasyndaky köpri däl kislorod kükürt bilen çalşylýar (PS modifikasiýasy).PS modifikasiýasy nukleazalaryň zaýalanmagyna garşy durup biler we nuklein kislotasy dermanlarynyň we plazma beloklarynyň täsirini güýçlendirip biler.Baglamak ukyby, böwrekleriň arassalanyş tizligini peseltmek we ýarym ömri ýokarlandyrmak.
Os Fosforotioatyň üýtgemegi (surat çeşmesi: salgylanma 4)
PS nuklein kislotalaryň we maksatly genleriň ýakynlygyny azaldyp bilse-de, PS modifikasiýasy has gidrofob we durnukly, şonuň üçinem kiçijik nuklein kislotalaryna we antisense nuklein kislotalaryna päsgel bermekde möhüm üýtgeşme bolup durýar.
3. Ribozanyň bäş agzaly halkasynyň üýtgemegi
Ribozanyň bäş agzaly halkasynyň üýtgemegine köpri nuklein kislotasy bilen gulplanan nuklein kislotasy BNA, peptid nuklein kislotasy PNA, fosforodiamid morfolino oligonukleotid PMO ýaly üçünji nesil himiki modifikasiýa diýilýär, bu üýtgeşmeler nuklein kislotasynyň dermanlaryny ýadrolara garşylygy, ýakynlygy we aýratynlygy we ş.m. güýçlendirip biler.
4. Beýleki himiki üýtgeşmeler
Nuklein kislotasy dermanlarynyň dürli zerurlyklaryna jogap edip, gözlegçiler adatça nuklein kislotasynyň dermanlarynyň durnuklylygyny ýokarlandyrmak üçin esaslara we nukleotid zynjyrlaryna üýtgeşmeler girizýärler.
Şu wagta çenli FDA tarapyndan tassyklanan RNK-ny maksat edinýän dermanlaryň hemmesi himiki taýdan döredilen RNK analoglary bolup, himiki üýtgemegiň peýdalydygyny goldaýar.Aýratyn himiki üýtgetme kategoriýalary üçin bir hatar oligonukleotidler diňe yzygiderlilikde tapawutlanýar, ýöne olaryň hemmesi meňzeş fiziki we himiki aýratynlyklara eýe, şonuň üçin umumy farmakokinetika we biologiki aýratynlyklara eýe.
Nuklein kislotasy dermanlaryny eltip bermek we dolandyrmak
Diňe himiki üýtgemelere bil baglaýan nuklein kislotasy dermanlary gan aýlanyşynda henizem çalt peselýär, maksatly dokumalarda ýygnamak aňsat däl we sitoplazmada hereket edýän ýerine ýetmek üçin öýjük membranasyna täsirli girmek aňsat däl.Şonuň üçin eltip bermek ulgamynyň güýji zerur.
Häzirki wagtda nuklein kislotasynyň derman wektorlary esasan wirus we wirus däl wektorlara bölünýär.Öňküsi adenowirus bilen baglanyşykly wirus (AAV), ysmaz wirusy, adenowirus we retrowirus we ş.m. öz içine lipid göterijiler, wezikulalar we ş.m.Bazara çykarylan dermanlar nukdaýnazaryndan wirus wektorlary we lipid göterijiler mRNA dermanlaryny gowşurmakda has kämildir, ownuk nuklein kislotasy dermanlary liposoma ýa-da GalNAc ýaly has köp göterijini ýa-da tehnologiýa platformasyny ulanýar.
Şu güne çenli nukleotid bejergisiniň köpüsi, tassyklanan nuklein kislotasynyň dermanlarynyň hemmesini diýen ýaly göz, oňurga ýiligi we bagyr ýaly ýerli derejede dolandyrylýar.Nukleotidler adatça uly gidrofil polýanionlardyr we bu häsiýet olaryň plazma membranasyndan aňsatlyk bilen geçip bilmejekdigini aňladýar.Şol bir wagtyň özünde, oligonukleotid esasly bejeriş serişdeleri gan-beýni barýerinden (BBB) geçip bilmeýär, şonuň üçin merkezi nerw ulgamyna (CNS) gowşurmak nuklein kislotasynyň dermanlary üçin indiki kynçylykdyr.
Nuklein kislotasynyň yzygiderliliginiň dizaýny we nuklein kislotasynyň üýtgemegi häzirki wagtda bu ugurdaky gözlegçileriň üns merkezinde durýar.Himiki üýtgetme, himiki taýdan üýtgedilen nuklein kislotasy, tebigy däl nuklein kislotasynyň yzygiderliligi dizaýny ýa-da gowulaşmagy, nuklein kislotasynyň düzümi, wektor gurluşy, nuklein kislotasynyň sintez usullary we ş.m. Tehniki dersler, adatça, patent bolup biler.
Mysal hökmünde täze koronawirusy alyň.RNK tebigatda tebigy görnüşde bar bolan bir madda bolansoň, “Täze koronawirusyň RNK-syna” patent berip bolmaz.Şeýle-de bolsa, bir ylmy gözlegçi täze koronawirusdan tehnologiýada belli bolmadyk RNK ýa-da bölekleri izolýasiýa edip ýa-da çykaryp, ony ulanýan bolsa (mysal üçin, waksina öwürmek), nuklein kislotasy we sanjym kanunlara laýyklykda patent hukuklaryna eýe bolup biler.Mundan başga-da, täze koronawirusyň gözleginde emeli usulda sintez edilen nuklein kislotasy molekulalary, primerler, zondlar, sgRNA, wektorlar we ş.m. patentlenen zatlardyr.
Jemleýji bellikler
Adaty ownuk molekulaly himiki dermanlaryň we antikor dermanlarynyň mehanizminden tapawutlylykda, nuklein kislotasy dermanlary beloklaryň öňündäki genetiki derejä çenli neşe tapyşyny giňeldip biler.Görkezişleriň yzygiderli giňelmegi we gowşuryş we üýtgetmek tehnologiýalarynyň yzygiderli kämilleşdirilmegi bilen nuklein kislotasynyň dermanlary has köp hassalary meşhurlaşdyrar we ownuk molekulaly himiki dermanlardan we antikor dermanlaryndan soň hakykatdanam partlaýjy önümleriň başga bir toparyna öwrüler.
Salgy materiallary:
1.http: //xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show? Paperid = e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892 & site = xueshu_se
2.https: //www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9- kliniki-synag
3. Liu Si, Sun Fang, Tao Çiçang;Paýhas ussady."Nuklein kislotasynyň dermanlarynyň patentliliginiň derňewi"
4. CICC: nuklein kislotasynyň dermanlary, wagt geldi
Degişli önümler:
Syçan guýrugy göni PCR toplumy
Haýwan dokumasy göni PCR toplumy
Iş wagty: 24-2021-nji sentýabr
